Uma análise detalhada dos efeitos negativos da terapia hormonal feminizante
Esta é uma tradução feita do original em inglês aqui. Lá estão melhor contidas as fontes e referências bibliográficas.
Efeitos Negativos da Terapia Hormonal Feminilizante (TH Transfeminina)
A terapia hormonal para pessoas transfemininas (nascidas com sexo masculino, identidade de gênero feminina) pode alterar profundamente a fisiologia. Junto com seus benefícios, ela traz certos riscos. Abaixo analisamos os principais efeitos negativos, comparando pessoas transfemininas em TH com mulheres cisgênero (e homens cisgênero quando relevante), e discutimos mecanismos e evidências. Também revisamos estratégias para mitigar esses riscos.
Risco de Câncer de Mama
Incidência e Comparação: Pessoas transfemininas em terapia de estrogênio de longo prazo enfrentam um risco de câncer de mama, mas os dados sugerem que ele permanece marcadamente menor do que em mulheres cisgênero. Um grande estudo de coorte holandês descobriu que pacientes transfemininas tinham uma incidência de câncer de mama 46 vezes maior do que homens cis, mas apenas cerca de 30% do risco observado em mulheres cis. Nesse estudo (mediana de 18 anos de TH), ocorreram 15 casos de câncer de mama em ~2.260 mulheres trans, resultando em uma razão de incidência padronizada (SIR) de 0,3 em relação às mulheres cis. Isso significa que o risco de câncer de mama em mulheres trans, embora elevado acima do risco de homens cis (que raramente desenvolvem câncer de mama), é substancialmente menor que o risco ao longo da vida de uma mulher cis.
Mecanismos: O desenvolvimento de tecido mamário sob estimulação de estrogênio é o principal fator. O estrogênio exógeno (frequentemente com um antiandrógeno ou progestina) promove o crescimento ductal e a proliferação de células mamárias, o que ao longo dos anos pode levar a alterações malignas. Notavelmente, os tumores observados em mulheres trans são geralmente positivos para receptores de estrogênio (RE) e receptores de progesterona, semelhantes aos cânceres de mama pós-menopausa típicos. O risco geral reduzido em comparação com mulheres cis pode refletir a idade mais tardia de desenvolvimento mamário (início do tecido mamário na idade adulta sob TH) e possivelmente menor exposição cumulativa ao estrogênio ao longo da vida.
Evidências e Diretrizes: Como o risco não é desprezível, muitos especialistas recomendam rastreamento de câncer de mama para mulheres trans em TH semelhante às mulheres cis, especialmente após muitos anos de estrogênio ou acima dos ~50 anos. As diretrizes atuais sugerem seguir protocolos de rastreamento feminino cisgênero (por exemplo, mamografia começando aos 50 anos ou antes se houver fatores de risco), dados os casos documentados. Pesquisas em andamento estão examinando se regimes específicos (por exemplo, inclusão de progestinas) influenciam o risco de tumor. No geral, embora a TH feminilizante aumente o risco de câncer de mama acima da linha de base masculina, ele ainda parece menor do que em mulheres cis, e o monitoramento de rotina pode ajudar na detecção precoce.
Tromboembolismo Venoso (TEV: TVP e Embolia Pulmonar)
Nível de Risco: O estrogênio tem efeitos pró-trombóticos bem conhecidos. A terapia hormonal transfeminina está associada a um risco aumentado de tromboembolismo venoso (coágulos sanguíneos em veias profundas e pulmões). Múltiplos estudos mostram taxas mais altas de TEV em mulheres trans em estrogênio comparadas tanto a homens cis quanto a mulheres cis. Por exemplo, uma grande análise de coorte descobriu que mulheres trans em estrogênio oral tinham cerca de 2,7 vezes mais risco de TEV em comparação com mulheres cisgênero. Da mesma forma, em relação aos homens cis, o risco pode ser várias vezes maior; uma análise observou que o TEV ocorreu em ~5% das mulheres trans após ~7,7 anos de estrogênio, equivalendo a um risco ~355% maior do que em homens cis. Em termos absolutos, a incidência é modesta (por exemplo, ~2 eventos por 1000 pessoas-ano em uma meta-análise), mas claramente elevada em termos relativos.
Fatores Contribuintes: A via e o tipo de estrogênio desempenham um papel significativo. Regimes mais antigos usando etinilestradiol (um estrogênio oral sintético usado anteriormente para cuidados transgêneros) tinham risco trombótico especialmente alto. Depois que as clínicas mudaram para o 17β-estradiol bioidentico, as taxas de TEV caíram significativamente. Mesmo com estradiol, a administração oral passa pelo metabolismo hepático de primeira passagem, aumentando a produção de fatores de coagulação e diminuindo as proteínas anticoagulantes. Esta mudança pró-coagulante (fatores II, VII, IX, XI elevados e proteína C, S, antitrombina diminuídos) promove a trombose. Em contraste, o estrogênio transdérmico (adesivos/géis) evita altas concentrações hepáticas de primeira passagem e parece minimizar o risco de TEV – dados em mulheres na menopausa não mostram risco significativo de coágulos com estradiol transdérmico, e estudos transgêneros similarmente não relatam aumento de TEV com formulações transdérmicas.
Outros fatores incluem dosagem (níveis mais altos de estrogênio correlacionam-se com mais risco), medicamentos adicionais (o antiandrógeno ciproterona pode independentemente aumentar o risco de coágulos), e fatores de risco básicos do paciente (idade, obesidade, tabagismo, trombofilia genética). Notavelmente, fumar aumenta sinergicamente o risco trombótico do estrogênio. Todas as mulheres trans que fumam devem receber aconselhamento sobre cessação do tabaco em cada consulta, pois fumar enquanto em estrogênio eleva ainda mais o risco de TEV e cardiovascular. Ainda assim, as diretrizes observam que o status de tabagismo não deve impedir categoricamente alguém de fazer TH, mas sim promover a mitigação de riscos (por exemplo, usando estrogênio transdérmico e incentivando a cessação).
Manifestações Clínicas: O risco de TEV em hormônios feminilizantes mais comumente se apresenta como trombose venosa profunda (TVP) nas pernas ou embolia pulmonar (EP). Sintomas como inchaço/dor unilateral na perna ou falta de ar súbita em uma mulher trans em TH devem levantar suspeita. Felizmente, embora o risco relativo seja maior, o risco absoluto permanece baixo para a maioria dos indivíduos. Para perspectiva, uma meta-análise de ~11.500 pacientes transfemininas em estrogênio oral encontrou uma incidência de cerca de 2 eventos por 1000 pessoas-ano. Isso é comparável ou menor que o risco de coágulos observado em mulheres cisgênero em contraceptivos orais ou TH pós-menopausa. No entanto, os provedores permanecem vigilantes: TEV relacionado a estrogênio é uma das complicações graves mais comuns no cuidado transfeminino.
Mecanismo: O estrogênio induz um estado de hipercoagulabilidade. Dentro de um ano após o início da TH, estudos documentam aumentos nos Fatores de coagulação (como IX, XII) e reduções nos anticoagulantes (proteína C, antitrombina). Essas mudanças espelham aquelas em mulheres cis em pílulas anticoncepcionais ou gravidez. Além disso, o estrogênio pode aumentar os níveis de fibrinogênio e inibidor do ativador do plasminogênio, inclinando o equilíbrio para a formação de coágulos. Este mecanismo explica por que o risco é maior com estrogênio oral (maior impacto hepático). A forma de estrogênio também importa: o etinilestradiol é potente no efeito hepático (e agora é geralmente evitado na terapia transfeminina devido a isso), enquanto o 17β-estradiol transdérmico tem impacto mínimo nas proteínas de coagulação.
Em resumo, a TH transfeminina aproximadamente dobra a triplica o risco de TEV em relação às mulheres cis (e ainda mais em relação aos homens cis). O risco é impulsionado pelos efeitos pró-trombóticos do estrogênio, especialmente com dosagem oral. A seleção adequada da via e o aconselhamento ao paciente podem mitigar grandemente este risco (detalhado em Mitigação de Risco).
Doença Cardiovascular: AVC e Infarto do Miocárdio
AVC Isquêmico: A coagulação relacionada ao estrogênio e possivelmente alterações na pressão arterial também podem aumentar o risco de AVC isquêmico (infarto cerebral). Evidências atuais sugerem que indivíduos transfemininos em hormônios têm uma incidência modestamente maior de AVC do que pares cisgênero. Uma meta-análise recente relatou cerca de 1,3 vezes maior incidência de AVC em mulheres trans vs. homens cis (IC 95% até 1,8). Da mesma forma, em comparação com mulheres cis, mulheres trans podem ter ~1,8 vezes o risco de AVC. Por exemplo, uma coorte observou uma taxa de AVC isquêmico de ~4,8 por 1000 em mulheres trans, correspondendo a um risco ~80% maior do que em homens cis. Outro estudo dos EUA (coorte Kaiser Permanente) inicialmente não encontrou diferença geral de AVC versus controles ao longo de ~4 anos em média, mas naqueles que haviam iniciado TH, as taxas de AVC tornaram-se mais pronunciadas durante acompanhamento mais longo. Isso sugere que a exposição cumulativa ao estrogênio ao longo de muitos anos pode ser necessária para impactar significativamente o risco de AVC.
Infarto do Miocárdio (Ataque Cardíaco): O efeito dos hormônios feminilizantes no risco de ataque cardíaco é complexo. Alguns dados mostram que mulheres trans têm mais infartos do que mulheres cis, mas não mais do que homens cis. Em um grande estudo, mulheres trans tinham uma razão de risco de ~1,8 para infarto em comparação com mulheres cisgênero. No entanto, seu risco de infarto era semelhante ao dos homens cisgênero (que inerentemente têm taxas mais altas de ataque cardíaco do que mulheres cis). Em outras palavras, o perfil de risco cardiovascular de uma mulher trans tende a se assemelhar à linha de base masculina da qual ela começou. Após a transição, seu risco pode permanecer mais próximo do risco do seu sexo de nascimento ou entre as normas masculinas e femininas. Um estudo de 2019 na Circulation também descobriu que mulheres trans tinham cerca de 2,5 vezes maior risco de infarto do que mulheres cis, mas sem aumento significativo versus homens cis. Isso sugere que a terapia com estrogênio não anula completamente os efeitos prévios ao longo da vida de testosterona, colesterol, etc., que influenciam o risco cardíaco de padrão masculino.
Mecanismos: Vários mecanismos podem contribuir para o aumento do risco de AVC e infarto em pessoas transfemininas:
- Hipercoagulabilidade: Como discutido, os efeitos de coagulação do estrogênio podem causar AVCs tromboembólicos (AVCs isquêmicos devido a coágulos sanguíneos nas artérias cerebrais). A maioria dos dados aponta para o risco de AVC isquêmico; há pouca evidência de que o AVC hemorrágico (sangramento) seja significativamente aumentado, exceto possivelmente via hipertensão.
- Pressão Arterial: O estrogênio pode afetar o sistema renina-angiotensina e causar retenção de líquidos, potencialmente aumentando a pressão arterial em alguns indivíduos. No entanto, os achados são mistos; algumas mulheres trans realmente veem a pressão arterial diminuir com estrogênio (especialmente se a testosterona estava contribuindo para PA mais alta). Um estudo observou menor PA sistólica e melhor rigidez arterial em mulheres trans em estrogênio, a menos que uma progestina fosse adicionada. Então o efeito líquido na PA varia.
- Dislipidemia: O estrogênio tipicamente melhora o perfil de colesterol (aumentando HDL, diminuindo LDL). Isso seria protetor para doenças cardíacas. De fato, coortes transgêneros frequentemente mostram mudanças lipídicas favoráveis na TH (semelhantes ao perfil lipídico cardioprotetor das mulheres cis). No entanto, ganho de peso e sensibilidade reduzida à insulina podem contrariar alguns benefícios. Notavelmente, o estrogênio oral pode aumentar os triglicerídeos significativamente, o que pode elevar o risco de pancreatite e pode contribuir para o risco cardiovascular se extremo.
- Distribuição de Gordura Corporal: Com estrogênio e bloqueio de andrógenos, indivíduos transfemininos tendem a ganhar gordura subcutânea e perder gordura visceral, movendo-se em direção a uma distribuição de gordura "feminina". Isso poderia reduzir o risco cardíaco (já que a gordura visceral é um fator de risco). No entanto, o peso geral poderia aumentar, e a massa muscular magra diminui, possivelmente reduzindo a taxa metabólica geral e a sensibilidade à insulina.
Devido a essas influências mistas, o risco cardiovascular líquido em mulheres trans é um quadro em evolução. Pesquisas iniciais (com acompanhamentos curtos) mostraram diferenças mínimas, mas dados mais recentes de longo prazo indicam risco aumentado de eventos cardiovasculares (AVC, ataque cardíaco) após 5-10+ anos de TH. É importante enfatizar que mesmo se o risco relativo for elevado, muitas mulheres trans não experimentarão esses eventos, especialmente se cuidados preventivos estiverem em vigor. A presença de fatores de risco cardíacos tradicionais (tabagismo, diabetes, hipertensão, histórico familiar) provavelmente desempenha um papel maior no risco de infarto/AVC de um indivíduo do que a própria TH. Ainda assim, os médicos são aconselhados a monitorar a pressão arterial, lipídios e glicose durante a terapia, e gerenciá-los agressivamente para compensar qualquer aumento relacionado a hormônios no risco cardiovascular.
Efeitos Metabólicos e Risco de Diabetes
A terapia hormonal feminilizante induz mudanças metabólicas significativas. Entre estas estão os efeitos na composição corporal e no metabolismo insulina-glicose, que podem influenciar o risco de diabetes.
Composição Corporal: Estrogênio mais supressão de andrógenos causa uma mudança para uma composição corporal tipicamente feminina. Pacientes transfemininas experimentam diminuição da massa muscular magra e aumento da massa de gordura ao longo do tempo. Estudos prospectivos mostram perda de volume muscular (em média alguns quilogramas de massa magra no primeiro ano) e um aumento relativo na porcentagem de gordura corporal. De fato, a porcentagem de gordura corporal das mulheres trans tende a subir para a faixa das mulheres cis, enquanto a massa muscular cai parcialmente em direção às normas femininas. Por exemplo, um estudo descobriu que adolescentes trans em estradiol tinham ~31% de gordura corporal vs ~28% pré-TH (e homens cis ~20%, mulheres cis ~35%). Esta redistribuição (mais gordura subcutânea nos quadris/coxas, menos gordura visceral abdominal) pode ter implicações metabólicas mistas: mais gordura subcutânea é metabolicamente benigna, mas a perda de músculo pode reduzir o metabolismo basal e a captação de glicose.
Sensibilidade à Insulina: Evidências sugerem que a TH feminilizante pode piorar a sensibilidade à insulina em muitos pacientes. Uma revisão sistemática relatou que 5 de 8 estudos em mulheres trans encontraram aumento da resistência à insulina após iniciar estrogênio (os outros não encontraram mudança). Em um experimento controlado, a sensibilidade à insulina (medida por testes de tolerância à glicose) diminuiu em mulheres trans em estrogênio. Mulheres trans foram consideradas significativamente mais resistentes à insulina do que homens cis; um estudo observou um índice de sensibilidade à insulina menor em mulheres trans vs controles masculinos (0,078 vs 0,142 mL/μU, P = 0,011). As causas prováveis são a redução na massa muscular (um importante local de eliminação de glicose) e ganho de massa de gordura, junto com efeitos hormonais diretos. O estrogênio pode afetar como o músculo e o fígado respondem à insulina – alguns dados de pesquisas cisgênero sugerem que altas doses de estrogênio podem prejudicar a ação da insulina no músculo. Além disso, o uso de certos antiandrógenos (como ciproterona em alta dose) pode contribuir para o ganho de peso e resistência à insulina, embora os dados sejam limitados.
Glicose e Risco de Diabetes: Com o aumento da resistência à insulina, o risco de desenvolver diabetes tipo 2 poderia aumentar para mulheres trans em TH de longo prazo. No entanto, dados de resultados concretos ainda estão surgindo. Alguns estudos populacionais sugerem uma tendência para maior prevalência de diabetes em coortes transfemininas, mas confundidores (como peso e estilo de vida) são difíceis de analisar. É notável que a testosterona (em homens cis) tende a promover resistência à insulina, enquanto o estrogênio em mulheres cis geralmente é sensibilizador de insulina – ainda assim, em mulheres trans, o cenário é único porque a intervenção (adicionando estrogênio + bloqueando testosterona) é abrupta e frequentemente leva ao ganho de peso. A Associação Profissional Mundial para Saúde Transgênero (WPATH) observa que características da síndrome metabólica devem ser monitoradas durante a terapia feminilizante. Médicos frequentemente verificam glicose em jejum ou A1c periodicamente. Embora nenhum aumento dramático na incidência de diabetes tenha sido comprovado, estudos iniciais indicam um potencial aumento no risco.
Perfil Lipídico: Como um breve aparte, o efeito do estrogênio nos lipídios sanguíneos em mulheres trans parece geralmente favorável:
- O estradiol aumenta o HDL ("colesterol bom") e diminui o LDL, similar aos efeitos em mulheres cisgênero.
- O colesterol total frequentemente diminui modestamente.
- Os triglicerídeos (TG) podem aumentar, especialmente com estrogênio oral. Uma meta-análise descobriu que os TG das mulheres trans aumentaram significativamente após ≥24 meses de TH oral, enquanto aquelas em estrogênio transdérmico não tiveram esse aumento. Hipertrigliceridemia acentuada é incomum, mas foi relatada em algumas mulheres trans em estradiol oral de alta dose, ocasionalmente levando a pancreatite aguda (uma complicação rara).
Em resumo, a TH feminilizante pode reduzir a sensibilidade à insulina e aumentar a gordura corporal, potencialmente elevando o risco de diabetes tipo 2 a longo prazo. Recomenda-se monitorar o peso, açúcar no sangue e colesterol durante a terapia. Incentivar uma dieta saudável e exercícios regulares é importante para contrariar essas mudanças metabólicas. Algumas mulheres trans realmente melhoram seu estilo de vida (dieta/exercício) durante a transição, o que pode compensar os efeitos da TH. Assim, com bons cuidados preventivos, muitas mudanças metabólicas podem ser gerenciadas de forma que o impacto líquido na saúde seja minimizado.
Hiperprolactinemia e Prolactinoma
Mudanças na Prolactina: Os estrogênios estimulam as células lactotrofas da glândula pituitária. Muitas mulheres trans em TH desenvolvem níveis elevados de prolactina (hiperprolactinemia), especialmente quando altas doses de estrogênio são usadas em combinação com certos antiandrógenos. A prolactina fisiológica típica em homens adultos é relativamente baixa; sob exposição ao estrogênio, a prolactina frequentemente sobe para a faixa de referência feminina ou acima. Estudos documentaram aumentos de prolactina de mais de 100% da linha de base em mulheres trans em estradiol, particularmente quando combinado com acetato de ciproterona (um potente antiandrógeno com atividade progestogênica). Por exemplo, um estudo observou a prolactina mediana saltando de ~8 ng/mL para ~19 ng/mL (um aumento de 149%) ao longo de 12 meses com estrogênio + ciproterona, enquanto estrogênio + espironolactona causou apenas um aumento de ~35-45%. Isso indica que a ciproterona amplifica a elevação da prolactina em relação a outros bloqueadores.
Risco de Prolactinoma: A questão crítica é se esses aumentos de prolactina levam a prolactinomas – tumores benignos da hipófise. Felizmente, prolactinomas em indivíduos transfemininos são raros. Diretrizes atuais (WPATH e Sociedade de Endocrinologia) observam que apenas alguns relatos de caso de prolactinomas em mulheres trans foram publicados, e nenhum aumento na incidência de tumores foi visto em grandes coortes. Em uma série da Holanda envolvendo milhares de mulheres trans em TH de longo prazo, prolactinomas clinicamente significativos não foram observados, apesar da hiperprolactinemia ser comum naquelas em ciproterona. Como afirma a Sociedade de Endocrinologia: "Dado que apenas alguns estudos de caso relataram prolactinomas, e prolactinomas não foram relatados em grandes coortes de pessoas tratadas com estrogênio, o risco é provavelmente muito baixo." Em outras palavras, embora muitas mulheres trans tenham prolactina sanguínea elevada, isso geralmente não progride para um adenoma hipofisário.
Casos e Gravidade: Os poucos casos documentados de prolactinoma em pacientes transfemininas tipicamente envolveram uso de estrogênio em alta dose por muitos anos (frequentemente doses não-padrão ou formulações de estrogênio mais antigas) ou a combinação de estrogênio + ciproterona. Esses pacientes apresentaram sintomas como dores de cabeça, alterações no campo visual (por compressão do quiasma óptico), ou galactorreia (secreção de leite), semelhantes às apresentações de prolactinoma em outras populações. O tratamento (agonistas da dopamina como bromocriptina ou cirurgia em tumores grandes) tem sido bem-sucedido nos casos relatados. Os prolactinomas eram geralmente microadenomas benignos. Até agora, nenhuma evidência sugere que mulheres trans desenvolvam tumores de prolactina mais agressivos do que mulheres cisgênero – se é que há algo, a incidência geral é menor do que se poderia esperar dado o grau de elevação da prolactina.
Monitoramento: Mesmo que o risco seja baixo, as diretrizes recomendam monitoramento periódico da prolactina em mulheres trans em estrogênio, especialmente se também estiverem em ciproterona ou se ocorrerem sintomas. Uma prática comum é verificar a prolactina no início, depois anualmente por alguns anos. Prolactina levemente elevada sem sintomas (por exemplo, <100 ng/mL) é geralmente observada. Se os níveis subirem substancialmente ou aparecerem sintomas de um tumor, uma ressonância magnética da hipófise é justificada. Na prática, hiperprolactinemia significativa é mais frequentemente um problema com ciproterona. Um estudo mostrou que as elevações de prolactina retornaram à linha de base após a interrupção da ciproterona (pós-orquiectomia), reforçando a ligação. Mulheres trans em espironolactona ou análogos de GnRH mais estradiol raramente têm níveis muito altos de prolactina.
Conclusão: A elevação da prolactina é um efeito colateral conhecido da TH feminilizante. No entanto, prolactinomas clinicamente relevantes são extremamente raros. O risco é baixo, mas o monitoramento prudente é aconselhável. Os pacientes devem relatar quaisquer dores de cabeça inexplicáveis, alterações na visão ou secreção do mamilo. No geral, o medo de prolactinoma não deve impedir o uso apropriado de TH, dada a baixa incidência – apenas algo para estar atento durante o cuidado a longo prazo.
Risco de Meningioma com Acetato de Ciproterona
O acetato de ciproterona (CPA) é um potente antiandrógeno frequentemente usado em regimes transfemininos (particularmente na Europa). É essencialmente um progestogênio sintético com efeitos anti-testosterona. O uso de longo prazo de ciproterona em alta dose foi associado a meningiomas, que são geralmente tumores benignos do revestimento cerebral (meninges). Esta associação veio à tona nos últimos anos através de grandes estudos epidemiológicos.
Magnitude do Risco: Um estudo de coorte nacional francês em 2021 (cobrindo mais de 250.000 usuários de ciproterona) demonstrou um claro risco dependente da dose de meningioma intracraniano. Mulheres que acumularam ≥3 gramas de CPA (equivalente a >25 mg/dia por 6+ meses) tiveram uma incidência significativamente maior de meningiomas do que aquelas em doses mais baixas. A incidência entre usuários de alta dose foi de cerca de 23,8 por 100.000 pessoas-ano vs 4,5 por 100.000 em usuários de baixa dose (uma diferença de mais de cinco vezes). Após ajustar para confundidores, a razão de risco foi ~6,6 vezes para o grupo exposto vs controles. Além disso, exposição cumulativa extremamente alta (>60 g total) elevou o risco ainda mais – com um HR de ~21,7 nesse subconjunto. Em termos práticos, usar 50-100 mg de ciproterona diariamente por vários anos aumenta marcadamente o risco de desenvolver um meningioma.
Mesmo dados específicos transfemininos refletem este risco. No estudo francês, um subgrupo de cerca de 10.000 mulheres trans em CPA mostrou uma incidência de meningioma similarmente elevada (~20,7 por 100.000 pessoas-ano). Meningiomas foram especialmente notados em certas localizações (regiões da base do crânio ricas em receptores hormonais) em usuários de CPA.
Mecanismo: O mecanismo biológico é pensado estar relacionado à ativação do receptor de progesterona em tecidos meníngeos. Meningiomas frequentemente expressam receptores de progesterona, e a ciproterona, sendo uma progestina, pode estimular fortemente esses receptores. Esta estimulação hormonal provavelmente promove o crescimento de células de meningioma latentes. Em essência, o CPA "alimenta" o meningioma muito como a progesterona pode. Este risco é dependente da dose e duração – por isso é visto principalmente em doses de CPA ≥25 mg/dia e períodos longos de tratamento. CPA em baixa dose (1-2 mg em pílulas anticoncepcionais) não mostrou este risco.
Significância: Embora os meningiomas sejam geralmente benignos e de crescimento lento, eles podem causar problemas sérios (convulsões, déficits neurológicos) e frequentemente requerem cirurgia ou radiação se sintomáticos. Assim, este risco é clinicamente significativo. A frequência observada em usuários de CPA em alta dose (na ordem de 1 em 4.000 usuários por ano nas doses mais altas) é considerada rara mas notável. Reguladores europeus agora alertam que "a ocorrência de (múltiplos) meningiomas está associada ao uso de longo prazo de ciproterona em doses de 25 mg/dia ou superiores". A França e outros países até restringiram as indicações do CPA e recomendam monitoramento neurológico anual para aqueles em altas doses.
O que Pacientes Transfemininas Devem Saber: Mulheres trans tomando ciproterona devem ser informadas sobre este risco. Sinais de meningioma podem incluir dores de cabeça, alterações na visão ou audição, ou problemas de memória. Se tais sintomas surgirem, exames de imagem (RM) são indicados. As diretrizes agora sugerem usar a menor dose eficaz de CPA ou considerar bloqueadores alternativos (veja Mitigação de Risco). Se uma mulher trans em CPA for diagnosticada com um meningioma, o CPA deve ser permanentemente descontinuado, pois os tumores frequentemente estabilizam ou até regridem sem a droga.
Em resumo, o uso prolongado de CPA em alta dose confere um claro risco de meningioma. Mecanisticamente, está ligado à estimulação progestogênica das células meníngeas. O risco é "muito baixo" em termos absolutos (estimado entre 1-10 casos por 10.000 pessoas), mas dada a gravidade, justifica cautela. Muitas clínicas mudaram para outros antiandrógenos ou reduziram a dosagem de CPA como resultado.
Saúde Óssea (Densidade Óssea e Osteoporose)
Hormônios sexuais são cruciais para a manutenção da densidade óssea. Em indivíduos transfemininos, a remoção ou supressão da testosterona combinada com a terapia de estrogênio cria um novo ambiente hormonal para os ossos. O efeito líquido na densidade mineral óssea (DMO) pode variar dependendo dos detalhes do tratamento, mas com o manejo adequado, o estrogênio pode proteger a saúde óssea de forma semelhante a como faz em mulheres cisgênero.
Fatores de Base: Alguns estudos sugerem que mulheres trans podem entrar na TH com métricas ósseas subótimas. Um estudo descobriu que pacientes transfemininas tinham menor atividade física, força muscular e níveis de vitamina D do que homens cis – todos fatores que poderiam predispor a menor DMO mesmo antes do tratamento. Outra análise observou que mulheres trans tinham massa óssea um pouco menor e tamanho ósseo cortical menor do que homens cis antes da TH, possivelmente devido a diferenças ao longo da vida em exercícios com carga ou nutrição. Esses fatores pré-existentes significam que a saúde óssea é uma consideração importante desde o início.
Efeito da TH na DMO: A pesquisa mostrou resultados mistos:
- Alguns estudos mostram que a DMO aumenta ou estabiliza após a terapia com estrogênio, presumivelmente porque o estrogênio previne a perda óssea que ocorreria do hipogonadismo. Em mulheres trans que iniciam TH sem qualquer atraso após bloquear a testosterona, o estrogênio pode manter ou até melhorar a DMO, especialmente na coluna lombar.
- Outros estudos mostram que a DMO diminui, particularmente se houver um período de bloqueio de andrógenos sem estrogênio adequado. No passado, alguns pacientes tomavam um bloqueador de testosterona por meses antes de adicionar estradiol, levando a um estado hipo-estrogênico, hipo-androgênico que causava perda óssea. Quando o estrogênio é introduzido, a DMO pode se recuperar parcialmente, mas poderia resultar em uma pequena perda líquida.
- Muitos estudos não mostram mudança significativa na densidade óssea durante os primeiros anos de TH.
Uma revisão sistemática abrangendo vários regimes encontrou resultados conflitantes, provavelmente devido a essas diferenças de protocolo (momento de início do estradiol, dosagem, duração do acompanhamento). No balanço, o estrogênio parece preservar a densidade óssea em pessoas transfemininas, semelhante ao seu papel na TH pós-menopausa, desde que os níveis estejam na faixa fisiológica feminina.
Fator de Risco Crítico – Lacunas Hormonais: O maior risco para a saúde óssea é o suprimento insuficiente de estrogênio. Fatores de risco conhecidos para osteoporose em mulheres trans incluem períodos prolongados sem hormônios após a remoção das gônadas, ou uso de bloqueadores de puberdade/bloqueadores de andrógenos sem estrogênio concomitante. Se uma mulher trans passa por orquiectomia (remoção dos testículos) e para ou reduz significativamente o estrogênio (por exemplo, devido a custos ou outros problemas), ela essencialmente entra em uma menopausa aguda e pode perder osso rapidamente. Da mesma forma, uma mulher trans em um análogo de GnRH ou bloqueador de alta dose que atrasa o início do estradiol terá baixos hormônios sexuais e provavelmente perda óssea. A WPATH aconselha evitar quaisquer lacunas longas na terapia hormonal por esta razão.
Estudos confirmam que análogos de GnRH sozinhos (sem estradiol) causam uma queda na DMO ao longo do tempo. No entanto, quando o estrogênio é adicionado ou os bloqueadores são interrompidos, a densidade óssea tende a retornar ao normal. Em mulheres trans que aderem à terapia, a DMO geralmente permanece comparável às mulheres cisgênero da mesma idade. De fato, pequenos estudos mostram que mulheres trans em estrogênio estável têm DMO na faixa osteopênica com frequência não maior do que mulheres cis. Mulheres trans também tendem a ter tido a maior massa óssea de pico da puberdade masculina, o que pode oferecer alguma vantagem.
Comparação com Pessoas Cisgênero: Comparadas aos homens cis (que têm densidade óssea mais alta em média), a DMO das mulheres trans geralmente diminuirá um pouco com a transição, tendendo para as normas femininas. Comparada às mulheres cis, a densidade óssea das mulheres trans é similar ou ligeiramente maior (devido ao tamanho ósseo maior do desenvolvimento masculino). Importante, o estrogênio é o hormônio chave para o osso em todos os sexos – homens cis dependem da aromatização da testosterona para estrogênio para manutenção óssea. Assim, uma vez que uma mulher trans está em estrogênio, seu metabolismo ósseo é suportado muito como o de uma mulher cis. Se os níveis de estrogênio estiverem na faixa feminina normal, não se espera perda óssea significativa. De fato, um estudo holandês de longo prazo descobriu que as taxas de osteoporose em mulheres trans mais velhas não eram maiores do que em mulheres cis, desde que estivessem consistentemente em estrogênio.
Diretrizes: Ainda não existem regras únicas de triagem óssea para pessoas trans, mas especialistas recomendam triagem padrão de osteoporose (exames DEXA) até os 65 anos para todos, e mais cedo (50-64) se existirem fatores de risco. Uma mulher trans que teve uma orquiectomia e depois ficou vários anos sem TH deve ser considerada de alto risco e fazer um teste de densidade óssea independentemente da idade. Medidas de estilo de vida (cálcio, vitamina D, exercício) são aconselhadas de forma semelhante à população geral. No geral, com terapia contínua de estrogênio, a massa óssea é preservada em indivíduos transfemininos – terapia hormonal interrompida ou inadequada é a principal ameaça à saúde óssea.
Outros Riscos e Considerações de Saúde
Além das principais categorias acima, alguns riscos adicionais e observações de pesquisas recentes merecem ser notados:
- Triglicerídeos Elevados e Pancreatite: Como mencionado, o estrogênio oral pode aumentar os níveis de triglicerídeos. Em casos extremos, isso levou a pancreatite aguda. Há relatos de casos de mulheres trans desenvolvendo pancreatite devido a hipertrigliceridemia severa em estradiol de alta dose. Isso é bastante raro e geralmente ocorre naqueles com distúrbios lipídicos subjacentes. O monitoramento lipídico de rotina pode detectar elevações extremas de TG; se notado, mudar para estrogênio transdérmico ou ajustar a terapia pode mitigar este risco.
- Doença da Vesícula Biliar: Os estrogênios aumentam a excreção de colesterol na bile, o que pode promover a formação de cálculos biliares. Mulheres cisgênero em estrogênio (por exemplo, controle de natalidade ou TH) têm maior risco de cálculos biliares. Suspeita-se que mulheres trans em estrogênio possam similarmente ter um risco modestamente maior de cálculos biliares e doença da vesícula biliar. Embora estudos diretos sejam escassos, os médicos consideram essa possibilidade, especialmente se um paciente tem fatores de risco (obesidade, perda rápida de peso, histórico familiar). Garantir uma dieta saudável e peso pode ajudar a reduzir o risco de cálculos biliares durante a TH.
- Enzimas Hepáticas: Estrogênios orais podem causar elevações leves nas enzimas hepáticas. Estas são geralmente assintomáticas e não associadas a danos hepáticos. O efeito é menor com vias transdérmicas. Testes de função hepática de rotina são às vezes feitos; toxicidade hepática significativa do estradiol é incomum nas doses usadas para TH (diferente do antigo etinilestradiol de alta dose que tinha mais impacto hepático). No entanto, os provedores avaliarão quaisquer aumentos marcados de ALT/AST para outras causas.
- Humor e Enxaquecas: Níveis altos de estrogênio ou flutuações (especialmente com estrogênio injetado) podem desencadear enxaquecas em indivíduos suscetíveis. Mulheres trans com histórico de enxaqueca podem experimentar mudanças em seus padrões de dor de cabeça na TH. Da mesma forma, oscilações de humor ou irritabilidade podem ocorrer se as doses de estrogênio forem muito altas ou se progestinas forem adicionadas (algumas relatam quedas de humor com medroxiprogesterona, por exemplo). A titulação cuidadosa da dose geralmente gerencia esses problemas. A maioria dos efeitos psicológicos da TH são positivos (redução da disforia de gênero, ansiedade, etc.), mas a resposta neuroendócrina de cada indivíduo pode variar.
- Fertilidade: Embora não seja um "risco à saúde" per se, é importante notar que a terapia com estrogênio + antiandrógeno reduz drasticamente a fertilidade em mulheres trans. A produção de esperma cai (frequentemente a zero ao longo do tempo). Isso é frequentemente permanente após uso prolongado, embora alguma recuperação parcial possa ocorrer se a TH for interrompida precocemente. Indivíduos transfemininos são aconselhados sobre banco de esperma antes de iniciar a terapia se desejarem filhos biológicos no futuro.
- Câncer de Órgãos Masculinos: Curiosamente, alguns riscos diminuem. Por exemplo, o risco de câncer de próstata é reduzido em mulheres trans devido à privação de andrógenos. Grandes coortes mostram que mulheres trans têm menor incidência de câncer de próstata do que homens cis pareados por idade. Estrogênio e baixa testosterona provavelmente fornecem proteção. Dito isso, mulheres trans ainda podem ter câncer de próstata (especialmente se iniciarem TH mais tarde na vida), então o rastreamento regular (por exemplo, teste de PSA aos 50-55 anos) ainda é considerado para aquelas com próstata. O risco de câncer testicular também essencialmente cai após orquiectomia ou supressão gonadal prolongada.
- Mortalidade: A mortalidade geral entre mulheres trans em TH não mostrou aumento pela própria TH. Alguns estudos mais antigos levantaram preocupação sobre maior mortalidade geral, mas esses foram confundidos por fatores como HIV, uso de substâncias, etc. Ao olhar para a mortalidade relacionada a hormônios, a maioria dos dados é tranquilizadora – com as principais mortes relacionadas à TH sendo casos raros de tromboembolismo ou AVC. Um estudo holandês descobriu que a mortalidade por todas as causas em mulheres trans não era maior do que na população geral uma vez que as mortes relacionadas ao HIV foram excluídas, e que a mortalidade não poderia ser diretamente atribuída ao tratamento hormonal.
É claro que a pesquisa atual continua a refinar nossa compreensão dos riscos à saúde transfeminina. A maioria dos riscos é gerenciável com supervisão médica adequada. Importante, os benefícios de qualidade de vida e saúde mental da terapia hormonal afirmativa de gênero são significativos e devem ser pesados contra esses riscos médicos. Consentimento informado e cuidado personalizado permitem que a maioria das mulheres trans navegue por esses riscos com segurança.
Estratégias de Mitigação de Risco
Apesar dos riscos acima, existem maneiras eficazes de minimizar os perigos à saúde enquanto permite que indivíduos transfemininos colham os benefícios da TH. Estratégias-chave envolvem otimizar o regime hormonal e abordar fatores de risco modificáveis:
Ajustar Dosagens Hormonais ao Nível Efetivo Mais Baixo
- Use a dose mínima efetiva de estrogênio e adjuntos: Doses suprafisiológicas não aceleram a feminização significativamente, mas aumentam os riscos. Os provedores visam níveis de estrogênio na faixa feminina normal média (tipicamente ~100-200 pg/mL de estradiol). Uma vez que o desenvolvimento mamário e outras mudanças atingem um platô (frequentemente após 2-3 anos), a dosagem pode frequentemente ser reduzida para um nível de manutenção. Usar a menor dose que alcança os resultados desejados ajuda a reduzir os riscos de TEV, cardiovasculares e relacionados à prolactina (já que esses riscos tendem a aumentar com concentrações hormonais mais altas).
- Titule a ciproterona para baixo ou descontinue quando possível: Dados seus problemas de meningioma e prolactina, muitos protocolos agora usam 50 mg ou mesmo 25 mg de CPA em vez de 100 mg, ou param após gonadectomia. Estudos recentes mostram que doses ainda mais baixas de CPA podem efetivamente suprimir a testosterona na maioria das mulheres trans. Titular para a menor dose efetiva de CPA reduz os efeitos colaterais enquanto ainda alcança o bloqueio de andrógenos. Em pacientes dispostos, uma orquiectomia (remoção cirúrgica dos testículos) elimina a necessidade de qualquer antiandrógeno e permite uma redução na dose de estrogênio também.
- Evite formulações antigas de estrogênio: Etinilestradiol e estrogênios conjugados equinos de alta dose (Premarin) estão desatualizados no cuidado trans devido ao seu perfil de risco. Diretrizes modernas defendem o 17β-estradiol (estrogênio bioidentico) em doses moderadas. Este estrogênio tem uma meia-vida mais curta e um perfil metabólico mais natural, reduzindo o risco de coagulação e câncer. Ao aderir aos padrões atuais, evita-se o risco desnecessário que veio com regimes mais antigos.
- Monitore os níveis hormonais e ajuste: Testes sanguíneos regulares para garantir que o estradiol não esteja excessivamente alto (especialmente com formas injetáveis ou orais de alta dose) podem prevenir sobredosagem inadvertida. Se os níveis estiverem supra-fisiológicos, a dose deve ser reduzida. Da mesma forma, verificações periódicas de que a testosterona está suficientemente suprimida podem informar se a dosagem do antiandrógeno pode ser reduzida (por exemplo, se T já está baixo, pode não precisar de tanto bloqueador).
Preferir Vias e Opções de Medicação Mais Seguras
- Estrogênio transdérmico é preferido para aqueles com risco de TEV: Aplicar estrogênio através da pele (adesivos, géis) evita a primeira passagem pelo fígado e tem impacto mínimo nos fatores de coagulação. Dados de mulheres na menopausa mostram nenhum aumento no risco de TEV com estradiol transdérmico, e mulheres trans em formulações transdérmicas têm incidência muito baixa de coágulos. Assim, o estrogênio transdérmico é recomendado para pacientes com mais de ~40 anos, fumantes, ou qualquer pessoa com risco elevado de trombose. Muitos médicos usam adesivos como primeira linha para pacientes transfemininos mais velhos. Se o estrogênio oral for usado, a mudança para transdérmico deve ser considerada se quaisquer problemas de coágulo ou cardiovasculares se desenvolverem.
- Considere estradiol valerato/cipionato injetável: Injeções intramusculares ou subcutâneas de estradiol também evitam o metabolismo de primeira passagem. Elas produzem picos mais altos, mas no geral têm um impacto menor na coagulação do que a dosagem oral. Alguns pacientes preferem injeções (quinzenais ou semanais). Deve-se ter cuidado para usar doses razoáveis para evitar picos hormonais extremos.
- Escolha antiandrógenos sabiamente: Espironolactona (um diurético poupador de potássio com efeitos antiandrógenos) é comumente usada nos EUA. Ela não carrega o risco de meningioma ou prolactina que a ciproterona tem. Embora a Espiro possa causar potássio alto ou hipotensão, esses são gerenciáveis com monitoramento. Análogos de GnRH (como leuprolida) efetivamente desligam a testosterona e são muito seguros a longo prazo (além do custo), essencialmente colocando o paciente em um estado hormonal "castrado" reversível. Estas são ótimas opções, especialmente para aqueles que não podem tolerar outros bloqueadores. Progestinas de menor risco: Se uma progestogênio for desejada para potenciais benefícios no desenvolvimento mamário, progesterona micronizada pode ser usada. Progesterona micronizada (bioidentica) é considerada como tendo um perfil de risco mais benigno em coágulos sanguíneos e humor do que progestinas sintéticas (como medroxiprogesterona). Embora não comprovado em populações trans, é uma opção que alguns provedores consideram para aqueles que solicitam um progestogênio.
- Revise regularmente o regime: Ao longo do curso da transição, as necessidades médicas mudam. Por exemplo, após cirurgia genital ou anos em TH, a produção de testosterona é mínima – nesse ponto, continuar um antiandrógeno em alta dose é desnecessário e apenas adiciona risco. Assim, os médicos periodicamente desprescrevem medicamentos que não são mais necessários ou ajustam as doses para baixo. Esta otimização contínua mantém a terapia hormonal "enxuta" e segura.
Intervenções de Estilo de Vida e Saúde Preventiva
- Cessação do tabagismo: Fumar aumenta dramaticamente as complicações cardiovasculares e trombóticas em usuários de estrogênio. Todo esforço deve ser feito para ajudar pacientes transfemininos a parar de fumar. Isso inclui aconselhamento, reposição de nicotina, ou medicamentos conforme necessário. Se um paciente continua a fumar, ainda se pode fornecer TH (já que a negação absoluta poderia causar outros danos), mas em tais casos usar estrogênio transdérmico e talvez até adicionar aspirina profilática (baixa dose) é considerado. (Nota: aspirina de baixa dose para prevenção é debatida e deve ser individualizada).
- Gerenciamento de peso e dieta: Uma dieta saudável e exercício regular são importantes para contrariar o ganho de peso e a resistência à insulina da TH. Mulheres trans devem ser encorajadas a ficar de olho na ingestão calórica, focando em nutrição equilibrada com proteína adequada (para mitigar a perda muscular) e muitas frutas/vegetais. Exercício – particularmente exercício com carga e resistência – pode ajudar a manter a massa muscular e a densidade óssea, reduzindo o risco de osteoporose e melhorando a saúde metabólica. Mesmo exercício aeróbico leve melhora a circulação e pode reduzir o risco de TEV.
- Exames de saúde de rotina: Indivíduos transfemininos devem receber exames de rotina apropriados para sua idade e anatomia. Isso inclui rastreamento de câncer de mama (por exemplo, mamografias conforme indicado) já que a exposição ao estrogênio a longo prazo confere algum risco de câncer de mama (embora menor do que em mulheres cis). O rastreamento de próstata ainda é relevante (tipicamente começando aos 50 anos, ou antes se houver histórico familiar), porque a próstata permanece a menos que seja cirurgicamente removida. Monitorar regularmente a pressão arterial, glicose e lipídios permite intervenção precoce se surgirem problemas (por exemplo, iniciar anti-hipertensivos ou metformina para pré-diabetes). Manter esses fatores de risco controlados reduzirá substancialmente as chances de ataques cardíacos ou AVCs na TH.
- Cálcio/Vitamina D e saúde óssea: Garantir ingestão suficiente de cálcio e vitamina D (através da dieta ou suplementos) é recomendado para todos, mas especialmente se houver quaisquer preocupações sobre densidade óssea. Combinado com exercício, isso apoia a força esquelética. Se um paciente não pode tomar estrogênio por um tempo (digamos, pós-cirurgia ou devido a outra doença), suplementar com cálcio/vitamina D e possivelmente um bisfosfonato de curto prazo poderia ser considerado para proteger a massa óssea até que o estrogênio seja retomado.
- Acompanhamento regular e exames: O acompanhamento contínuo de saúde é em si uma estratégia protetora. Mulheres trans em TH se beneficiam de check-ups a cada 6-12 meses, especialmente nos primeiros anos. Nestas visitas, efeitos colaterais podem ser revisados e exames laboratoriais realizados (conforme apropriado: painel lipídico, painel metabólico, prolactina, etc.). Este monitoramento proativo pode detectar quaisquer problemas emergentes (como prolactina crescente ou enzimas hepáticas) precocemente, permitindo ajustes antes que um problema leve se torne uma complicação séria.
- Educação do paciente: Informar os pacientes sobre sintomas de possíveis complicações os capacita a buscar ajuda precocemente. Eles devem saber para observar inchaço/dor na perna (possível TVP), dor no peito ou dificuldade para respirar (possível EP ou problema cardíaco), sintomas neurológicos (possível AVC ou raramente meningioma), etc. Educar que "se você experimentar X, nos ligue imediatamente" pode salvar vidas. Os pacientes também devem entender a importância da adesão – dosagem irregular pode causar oscilações hormonais que podem exacerbar os riscos (por exemplo, doses perdidas de estrogênio após orquiectomia poderiam levar à perda óssea).
Em conclusão, a mitigação de risco é sobre prescrição inteligente e cuidado holístico. Ao usar regimes hormonais mais seguros (dose, via e medicamentos corretos) e abordar fatores de estilo de vida, os provedores podem reduzir significativamente os riscos da terapia hormonal feminilizante. Diretrizes médicas modernas enfatizam que com supervisão adequada, a terapia hormonal para indivíduos transfemininos pode ser administrada com segurança e eficácia, com riscos comparáveis aos das terapias hormonais cisgênero. O objetivo é maximizar os benefícios afirmativos de gênero enquanto minimiza resultados adversos – algo muito alcançável com o conhecimento de hoje e uma abordagem proativa.